A ciência tem evoluído em exponencial quando se refere a tratamento oncológico. Quem vem ganhando mais espaço para o tratamento de alguns tipos de tumores são os inibidores das Janus Associated Kinases (JAK), os JAK point. A bióloga molecular Graziele Moraes Losso, do Mantis Diagnósticos Avançados, explica que os inibidores de JAK point são fármacos de pequena molécula que podem inibir a via de sinalização celular mediada por citocinas-alvo inibindo a família de proteínas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) intracelulares que possuem um papel importante na inflamação. Estas serão inibidas por esta nova modalidade de tratamento.
“As JAKs são estrategicamente posicionadas aos pares e acopladas aos receptores de uma variedade de citocinas inflamatórias – elas transmitem sinais ao núcleo da célula que há um processo inflamatório –, porém elas não trabalham sozinhas, outra proteína está envolvida, chamada de STAT. Portanto, a via de sinalização JAK-STAT é que passa a transcrever genes específicos pelo processo chamado transcrição. A sinalização JAK-STAT interrompida ou ativação excessiva pode levar a uma variedade de doenças, como câncer, doenças de pele e distúrbios que afetam o sistema imunológico”, discorre a bióloga molecular do Mantis.
Altos níveis de ativação de STAT estão associados ao câncer; em particular, altas quantidades de ativação de STAT3 e STAT5 estão principalmente ligadas a tumores mais agressivos. A superativação STAT3 foi associada ao aumento da probabilidade recidiva em melanoma (câncer de pele) e níveis elevados de atividade STAT5 foram associados a pior prognóstico (maior risco de morte) em câncer de próstata.
A sinalização JAK-STAT alterada está envolvida no desenvolvimento do câncer de mama. A sinalização JAK-STAT nas glândulas mamárias pode promover a divisão celular e reduzir a apoptose celular durante a gravidez e a puberdade e, portanto, se excessivamente ativada, aumentar a probabilidade de tumores. A alta atividade de STAT3 desempenha um papel importante neste processo, pois pode permitir a transcrição de genes como BCL2 e c-Myc, que estão envolvidos na divisão celular. “Mutações em JAK2 podem causar leucemia e linfoma. Especificamente, as mutações nos exons 12, 13, 14 e 15 do gene JAK2 são propostas como um fator de risco no desenvolvimento de linfoma ou leucemia. Além disso, STAT3 e STAT5 mutados podem aumentar a sinalização JAK-STAT nas células NK e T, o que promove uma proliferação muito alta dessas células e aumenta a probabilidade de desenvolver leucemia. Além disso, uma via de sinalização JAK-STAT mediada pela eritropoietina (EPO), que geralmente permite o desenvolvimento de glóbulos vermelhos, pode estar alterada em pacientes com leucemia”, destaca Graziele Moraes Losso.
JAKs podem impedir o crescimento tumoral
Entre as principais vantagens dos inibidores estão a possibilidade de serem utilizados via oral, facilmente transportáveis e sem a necessidade de uma refrigeração específica além de um bom perfil de tolerância. De acordo com a oncologista clínica Tabatha N. Dallagnol, do Instituto de Oncologia do Paraná, os inibidores JAK se apresentam como uma nova opção no tratamento oncológico com potencial para impedir crescimento tumoral e aumentar sensibilidade à quimioterapia e à imunoterapia. Tais medicamentos se enquadram na categoria de terapia-alvo já que modulam cascatas de sinalização intracelular através de alvos definidos e que impactam, em última análise, no desenvolvimento e progressão do câncer.
“Alterações específicas na via das JAK, como mutações, são preditivas de resposta à terapia, no entanto, essas mutações ainda são tidas como raras nos tumores sólidos, logo, a indicação dos inibidores JAK nesse cenário ainda está sob investigação. Existem, pelo menos, 10 inibidores JAK que vem sendo testados em protocolos de pesquisa para uso em monoterapia (agente único) ou em associação com outros agentes para pacientes com câncer de mama, pulmão, esôfago e bexiga, por exemplo. Na prática clínica, já contamos com aprovações para uso no tratamento de artrite reumatoide, retocolite ulcerativa e doenças mieloproliferativas como policitemia vera e mielofibrose”, explica Tabatha N. Dallagnol.
Conforme os dados dos estudos clínicos, os principais eventos adversos dos inibidores JAK se relacionam com risco potencial de mielossupressão (anemia, queda de imunidade e plaquetas), infecções (como herpes zoster) e eventos tromboembólicos.
